Cell:睡眠不足致死的机制在于肠道！

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美国哈佛医学院Dragana Rogulja团队在Cell 在线发表题为“Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut”的研究论文，该研究表明睡眠剥夺会导致活性氧(ROS)的积累和随之而来的氧化应激，特别是在肠道中。

活性氧不仅与睡眠剥夺有关，而且是死亡的驱动因素：它们的中和可以防止氧化应激，并使果蝇在很少甚至没有睡眠的情况下拥有正常的寿命。可以通过口服抗氧化化合物或肠道靶向抗氧化酶的转基因表达来实现挽救。因此，严重睡眠不足导致的死亡可能是由氧化应激引起的，肠道在这一过程中起着核心作用，当ROS积累被阻止时，不睡觉的生存是可能的。

睡眠是一种包罗万象的状态，它使动物一动不动，对刺激反应迟钝。单一的答案不太可能解释睡眠的功能，因为认知、免疫和新陈代谢等过程都依赖于睡眠。无数的临床和实验研究将睡眠不足与严重的健康问题联系起来，睡眠限制可导致模式生物过早死亡，包括狗、老鼠、蟑螂和果蝇。

睡眠是由神经元产生的，所以人们一直认为睡眠剥夺导致的死亡是由于大脑功能受损。这一观点得到了睡眠不足后明显的认知能力下降的支持。关于睡眠与大脑相关的恢复功能的两个主要建议是减少清醒时形成的突触的规模和脑间质区有害物质的清除。由于在清醒时很难诱导这些过程或在睡眠时抑制它们，因此它们与睡眠剥夺相关的致死率的关系尚不清楚。除了认知能力受损外，睡眠不足还会导致胃肠道、免疫、代谢和循环系统功能障碍。目前尚不清楚这些是神经系统功能改变的继发性后果，还是睡眠剥夺的直接和独立影响。

人们提出睡眠的一个功能是防止大脑中的氧化应激。多项研究表明，睡眠不足会改变大脑的抗氧化反应，最近发现睡眠不足会改变果蝇大脑中几个睡眠调节神经元的氧化还原状态，影响它们的活动。因为大脑似乎没有受到睡眠剥夺的显著损害，一些实验室在其他地方寻找氧化应激的迹象。在啮齿动物中，肝脏中的内源性抗氧化防御减弱，内脏器官在长期睡眠受限后显示出氧化证据。由于在睡眠剥夺过程中氧化分子的局部起源尚不清楚，因此不知道这种氧化是其他损害的原因还是结果，也不知道它是否是睡眠剥夺动物死亡的原因。

机理模式图（图源自Cell）

在寻找睡眠不足和死亡之间直接联系的因素时，作者从解剖学的角度采取了不可知论的方法，同时检查了多个组织。第一个模型是果蝇，因为果蝇和哺乳动物共享睡眠的核心属性，并且由于果蝇在正常寿命中需要睡眠。在确定了睡眠剥夺导致死亡需要多长时间之后，研究人员检查了在那之前几天里细胞损伤的各种标志。结果发现活性氧(ROS)是一种不稳定的、短命的、高活性的分子，是睡眠剥夺期间细胞损伤和致死的驱动因素。内源性ROS具有重要的信号传导作用，但当它们的水平超过细胞抗氧化能力时，会触发一系列反应，导致广泛的氧化。活性氧的自由基形式特别活跃，因为它们的价电子是不成对的。为了获得稳定性，它们与大分子(DNA、蛋白质、脂质)相互作用，剥离它们的电子，从而使它们不稳定。

三种独立的睡眠剥夺方法导致果蝇肠道中ROS的积累，引发该器官的氧化应激。当剥夺停止后，ROS和氧化应激标志物逐渐被清除。睡眠剥夺小鼠也产生了类似的结果，ROS在小肠和大肠中特异性积累，并引发氧化应激。作者在果蝇身上发现，积累的活性氧与存活率下降有因果关系，因为从肠道中清除活性氧(通过口服抗氧化化合物或肠道靶向表达抗氧化酶)可以让果蝇在很少甚至不睡觉的情况下保持正常寿命。因此，该研究表明，睡眠不足会影响人类的寿命，通过服用抗氧化剂可以有效地清除积累在肠道的ROS，尽管没有增加睡眠时间，也可以有效地起到“营救”的效果。

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